هنگامی‌که معاویه صراحتاً خواستار بیعت عبدالله بن زبیر (رضی‌الله‌عنه) با یزید شد، عبدالله امتناع ورزید و گفت: «بیعت با دو خلیفه در یک زمان مخالف حدیث رسول الله (صلّی‌الله‌علیه‌وسلّم) است.» سپس به معاویه گفت: «خود شما به ما یادآوری کردید که رسول الله (صلّی‌الله‌علیه‌وسلّم) فرموده است: «اگر در یک زمان دو خلیفه در زمین بود، یکی از آن دو را بکشید.»
عبدالله ابن زبیر (رضی‌الله‌عنه) در زمان یزید ابن معاویه
در سال ۶۰ هجری قمری، حضرت معاویه (رضی‌الله‌عنه) وفات کرد و یزید پس از چهار سال ولایتعهدی، بر اریکه‌ی قدرت تکیه زد. در آخرین وصیت‌های معاویه به فرزندش یزید، چنین آمده است: «من از سه نفر از قریشیان بر تو هراسانم؛ حسین بن علی، عبدالله بن عمر، و عبدالله بن زبیر. عبدالله بن عمر اکثر اوقات مشغول عبادت است و هیچ تمایلی به امارت ندارد. حسین بن علی انسان سخت‌گیری نیست و ممکن است اهل عراق که پدرش را شهید و برادرش را رها کردند، با او نیز چنان کنند؛ او از اهل بیت پیامبر (صلی‌الله‌علیه‌وسلم) است و حقّ بسیاری دارد. اگر با او روبه‌رو شوم، از او درگذر می‌کنم، تو نیز چنین کن. اما عبدالله بن زبیر بسیار زیرک و بی‌نهایت شجاع است و طرفداران زیادی دارد. اگر با تو روبه‌رو شود، تو را شکست خواهد داد؛ مگر این که طلب صلح کند. اگر چنین کرد، با او صلح کن و به تو توصیه می‌کنم که از ریختن خون مسلمانان اجتناب کنی.»
در دوران پرآشوب یزید، حوادث خونین و ننگین بسیاری رخ داد. منشأ تمام فتنه‌ها و حوادث، اصرار شدید یزید بر اخذ بیعت از حضرت حسین بن علی و عبدالله بن زبیر (رضی‌الله‌عنهم) و اهل مدینه بود که منجر به حوادث تلخ کربلا، واقعه‌ی حرّه، و محاصره‌ی مکه شد.
یزید برای گرفتن بیعت از حسین و عبدالله بن زبیر، به ولید بن عتبة، حاکم مدینه، مأموریت داد و او افرادی را در پی آن دو فرستاد. عبدالله بن زبیر یک روز مهلت خواست و در این فرصت، شبانه از مدینه خارج شد و به مکه مکرمه رفت؛ اما حسین اعلان مخالفت کرد و در سوم شعبان سال ۶۰ هجری قمری به مکه رفت و چند ماهی در آنجا ماند. سپس در هشتم ذوالحجه‌ی همان سال به‌سوی عراق حرکت کرد.
بدین ترتیب، حسین و عبدالله بن زبیر مخالفت‌شان را با یزید نشان دادند. هر دوی این بزرگواران دو دلیل عمده برای این کار داشتند:
اولاً: تعیین یزید از طریق شورا صورت نگرفت، در حالی‌که شورا حق مسلمانان و دستور خداوند (وَأَمْرُهُمْ شُورَى بَيْنَهُمْ) و سنت رسول الله (صلّی‌الله‌علیه‌وسلّم) است.
ثانیاً: خلافت به ملوکیت موروثی تبدیل شده بود و باید جلوی این روند گرفته می‌شد.
عبدالله بن زبیر مکه را به خاطر موقعیت معنوی و برگزاری اجتماع سالانه‌ی حج در آن و نزدیکی‌اش به مدینه‌ی منوره، به‌عنوان پایگاه خویش انتخاب کرد و عملاً مخالفت خویش با یزید و عدم بیعت با او را اعلام نمود.
در مدت قیام ایشان در مکه مکرمه، اتفاقات بزرگی رخ داد؛ مهم‌ترین این اتفاقات حادثه‌ی خونین کربلا و شهادت جانگداز حسین و یارانش (رضی‌الله‌عنهم)، و پس از آن فاجعه‌ی المناک حرّه در مدینه منوره بود.
